Le complicazioni gravi che si possono avere dopo la somministrazione di un vaccino sono veramente eccezionali. Anche se rarissime, si possono osservare reazioni di natura allergica (shock anafilattico), o alterazioni a carico del Sistema Nervoso Centrale (encefalite, meningite, mielite). Proprio la paura delle rarissime complicazioni determina spesso una difficoltà a far accettare le vaccinazioni, soprattutto quelle raccomandate. Tra i genitori circolano spesso voci di "gravi e frequenti complicazioni", ma in realtà le complicazioni realmente accertate e soprattutto quelle sicuramente messe in relazione con una determinata vaccinazione, sono rarissime: qualche caso su diversi milioni di vaccinati. Si tratta sicuramente di evenienze molto più rare di quelle possibili a seguito della malattia naturale. In altre parole, è meno rischioso vaccinarsi che prendere la malattia vera.

È bene ricordare che esiste l'obbligo per un medico di segnalare qualsiasi reazione sospetta ad un vaccino, pertanto tutte le reazioni devono essere segnalate e quindi tutte le reazioni più o meno gravi alle vaccinazioni, sono conosciute e non tenute nascoste. In considerazione del fatto che, anche se raramente, un individuo può subire dei danni in relazione ad una pratica (vaccinazione) effettuata sì per proteggere il singolo soggetto, ma soprattutto per tutelare l'intera comunità, se viene dimostrata l'associazione tra la vaccinazione ed un effetto collaterale grave, è previsto un risarcimento da parte dello Stato (Legge 210 del 24/2/92)

Esistono invece, più frequentemente, degli effetti collaterali, dovuti alle caratteristiche dei vaccini. I più comuni sono:  febbre, che può comparire entro poche ore dall'iniezione (o dopo una decina di giorni nel caso della vaccinazione antimorbillosa); gonfiore e dolore nella sede di somministrazione, che può essere dovuta al vaccino stesso (come spesso accade nei richiami dell'antitetanica e antidifterica) oppure ad una reazione ad altri eccipienti del vaccino (conservanti, stabilizzanti, adiuvanti); in entrambi i casi tutto scompare dopo qualche giorno, senza necessità di alcuna terapia; pianto persistente che può comparire a distanza varia dalla vaccinazione e durare anche per 3-4 ore, con difficoltà del bambino ad alimentarsi e a dormire